在这段时间内，他醉心于发明和机械设计上，设计出了许多当时不可思议的机械，例如挖掘机，剧院照明灯，水下呼吸装置，巨型弓弩，多管机枪等。似乎他之前努力的画画技巧，反而成为他通往发明设计这条路的工具了。

之后由于战乱，达芬奇与1500年回到佛罗伦萨，并开始创作蒙娜丽莎。蒙娜丽莎运用了透视法等多种绘画方法，现如今是巴黎卢浮宫的三件镇馆之宝之一，可以说达芬奇留下的画不多，但每幅都是不朽的传世之作。据说每幅画中，都藏着一些不可告人的秘密，后世至今还在研究达芬奇画里的秘密，不过到底是什么秘密可能只有他本人才能知晓了。

除了无与伦比的绘画天赋外，达芬奇似乎对发明和机械设计更加感兴趣，晚年几乎一心扑到在发明设计上，当然他最后所取得的成就也是惊人的。首先在天文方面，达芬奇对传统的地球中心说持否定的观点，他认为地球不是太阳系的中心，更不是宇宙的中心，而是一颗绕着太阳运转的行星，他还认为月亮本身并不发光，他只是反射太阳的光辉，他的这些观点提出对于哥白尼的日心说，这在当时而言有些不可思议。

在物理方面，达芬奇重新发现了，液体压力的概念，提出了连通器原理。在机械设计方面，他设计了水下呼吸装置，拉动装置，发条传动装置，滚珠装置，反向螺旋，差动螺旋，风速计和陀螺仪等等，他将无数奇思妙想呈现在世人面前。除此之外达芬奇还发现了血液的功能，认为血液对人体起着新陈代谢的作用，并认为血液是不断循环的，他甚至还进行过人体解剖，胚胎实验，机器人设计等等。似乎能够说的上来的，他都插上了一脚，而且取得过非凡的成就。

据说他去世时曾留下大量笔记手稿，多达15000多页，内容从物理到数学到生物解剖，几乎无所不容，当初很多的想法和设计，比现代科学都要早几个世纪，爱因斯坦曾认为，达芬奇的科研成果如果在当时发表的话，科技可以提前半个世纪之久。他就象征着文艺复兴的最高成就，只可惜在一个对科学研究尚且一无所知的年代，无视教规和偏见的他却遭到了社会最极端的孤立，他许多足以改变人类发展的发明直到他去世之后，都停留在图纸上，甚至还遭人嘲讽。

达·芬奇没有正式地学过拉丁语、几何和数学。

后来，达芬奇记录了他小时候的两次小意外。一次是，有一只鸟在他的摇篮上空盘旋，它尾巴上的羽毛扫到了他的脸。还有一次，他在山里探索时发现了一个洞穴，虽然害怕里面会藏有怪兽，但在好奇心的驱使下最后还是进去一探究竟。

达·芬奇的童年已成历史疑案。十六世纪文艺复兴时期的传记作家兼画家乔尔乔·瓦萨里，记述了一个当地的农民做了一个盾牌，请达·芬奇的父亲皮耶罗在盾牌上作画。儿子达·芬奇在上面画了一个吐着火舌的怪兽。这张画栩栩如生，令人觉得十分恐怖，皮耶罗便把它卖给了佛罗伦萨的艺术中介，艺术中介又把这幅画卖给了米兰的公爵。然后皮耶罗才用转让这幅画赚的钱给那个农夫买了一个新盾牌，上面绘有一个被箭穿过的红心。

我们比较熟悉的达·芬奇形象基本上来自于他那幅著名的自画像，所以一提起列昂纳多，我们总是想到一个哲学家般的睿智长者。其实，达·芬奇年轻时代可是意大利佛罗伦萨闻名遐迩的美男子呢(不过因为他对女人没兴趣，所以当时关于他是同性恋的传闻满天飞)!

他的老师韦罗基奥雕塑的那俊美非凡的青铜大卫像据说就是以年轻的达·芬奇为模特。达·芬奇艺术生涯发展得最顺利的时期是在1482年--1499年的米兰。达·芬奇的七弦琴弹得不错，他首先是作为一个音乐家而不是画家或者发明家出现在米兰出名的。这期间他的绘画作品不多，但其无与伦比的才能却极受米兰大公卢多维科·斯福尔扎的青睐。

1499年为躲避战乱达·芬奇在曼图亚和威尼斯等地旅游并进行一些科学研究。

1500年达·芬奇回到佛罗伦萨并开始创作《蒙娜丽莎》。《蒙娜丽莎》运用了透视法等多种绘画方法。这之后达·芬奇再去米兰，并继续服务于米兰宫廷。

1513 年移居罗马，罗马对于列昂纳多来说并不是很讨人喜欢的地方。他在那里做了短暂的停留，见到了米开朗基罗和其他当时在罗马的艺术家，但并没有显露他任何的艺术天才。他在那里基本上是研究一些类似于魔法的小把戏，以至于罗马人当他是巫师一类的人物。

1516年达·芬奇赴法国，最后定居昂布瓦斯。

晚年极少作画，潜心科学研究，去世时留下大量笔记手稿，内容从物理、数学到生物解剖，几乎无所不包。他一生完成的绘画作品并不多，但件件都是不朽之作。其作品具有明显的个人风格，并善于将艺术创作和科学探讨结合起来，这在世界美术史上是独一无二的。学术界一般将其创作活动分为早期和盛期两个阶段。